使用RapidFire-MS和DESI-MS进行胆盐出口抑制的高通量评估
Jie Li1,2, Nicolás M Morato2, Lori S Westover3
1Global Discovery Chemistry, Janssen Research and Development, Spring House, Pennsylvania 19477, United States.
ACS medicinal chemistry letters
|September 18, 2024
概括
这项研究引入了两种新的高通量质谱法,用于评估胆盐出口 (BSEP) 的活性,从而能够更快地查药物诱导性肝损伤 (DILI). 这些无标签技术显著提高了评估候选药物的效率.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 分析化学 分析化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 胆盐出口 (BSEP) 对于预防药物诱导性肝损伤 (DILI) 至关重要.
- 使用LC-MS的传统BSEP测定缺乏早期候选药物查所需的吞吐量.
- 需要有效的方法来评估药物开发期间的BSEP抑制.
研究的目的:
- 开发和验证高通量质谱法,用于无标签的BSEP活动评估.
- 评估新方法的潜力,以选DILI风险的候选药物.
- 为了比较固体相提取 (SPE) 和溶解电喷离子化 (DESI) 的性能,MS技术用于BSEP测试.
主要方法:
- 开发了两种高通量质谱 (MS) 方法:一种是利用固相提取 (SPE) 和另一种是消耗电喷射电离 (DESI).
- 以无标签的方式评估BSEP活动,采用最小的样本准备.
- 实现了大约11秒/样本 (SPE-MS) 和5.5秒/样本 (DESI-MS) 的快速采样速度.
主要成果:
- 两种SPE-MS和DESI-MS方法都得到了有效的验证和比较.
- 这些方法成功评估了96种候选药物,它们通过BSEP囊泡抑制了塔罗胆酸 (TCA) 运输.
- 证明了BSEP活动评估的高通量能力.
结论:
- 新型高通量MS方法 (SPE-MS和DESI-MS) 提供高效,无标签的BSEP活动评估.
- 这些方法克服了传统分析的局限性,促进了药物发现中的早期DILI风险评估.
- 开发的技术适用于对候选药物的大规模查.
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