通过化学信息学增强的治疗剂的发现,这些治疗剂在Mycobacterium tuberculosis感染中针对异酸酶
Aftab Alam1, Mohammed H Alqarni1, Bader S Alotaibi2
1Department of Pharmacognosy, College of Pharmacy, Prince Sattam Bin Abdulaziz University, Al-Kharj, Saudi Arabia.
Journal of biomolecular structure & dynamics
|September 19, 2024
概括
研究人员确定了两种新型化合物,648和2785758,它们在抑制异酸酶 (ICL) 酶方面表现有前途. 这一发现为开发有效的结核病治疗方法提供了潜在的新战略.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 计算化学计算化学
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 结核病 (TB) 仍然是一个重大的全球健康问题,需要开发新的抗结核治疗方法.
- 来自Mycobacterium tuberculosis (Mtb) 的异酸酶 (ICL) 是一个关键的毒性因子和一个有前途的药物标.
研究的目的:
- 为了确定抑制Mtb ICL酶活性的新型化合物.
- 评估潜在的ICL抑制剂的药物相似性和结合稳定性.
主要方法:
- 使用基于机器学习的定量结构-活动关系 (QSAR) 模型和分子对接,对8752种化合物的虚拟选.
- 排名第一的化合物的吸收,分布,新陈代谢,分泌和毒性 (ADMET) 概况.
- 分子动力学 (MD) 模拟,主要组件分析 (PCA) 和自由能量景观 (FEL) 分析以评估复杂的稳定性.
- 分子力学与一般化产和表面积 (MM/GBSA) 计算,用于具有约束力的自由能量估计.
主要成果:
- 两种化合物,648和2785758,与ICL具有很高的结合亲和力 (分别为-7.3和-7 kcal/mol),与对照剂相比较.
- 这两种化合物都与关键的ICL残留物Asp108.8表现出稳定的相互作用.
- 超过100 ns的MD模拟证实了由ICL的648和2785758化合物组成的复合物的稳定性.
- MM/GBSA的计算表明,这两种化合物都有有利的结合自由能量,其中化合物648的稳定性更高 (-28.11 kcal/mol),而2785758的稳定性更高 (-21.05 kcal/mol).
结论:
- 化合物648和2785758显示出作为Mtb ICL的抑制剂的显著潜力.
- 这些化合物可以通过向ICL活性,作为开发新抗结核药物的分子.
- 需要进一步的研究,以在临床前模型中探索它们的治疗疗效.
