具有强大的抗质母细胞瘤活性的可重用神经活性药物的高通量识别
Sohyon Lee1, Tobias Weiss2, Marcel Bühler2
1Department of Biology, Institute of Molecular Systems Biology, ETH Zurich, Zurich, Switzerland.
Nature medicine
|September 20, 2024
概括
神经活性药物通过准神经脆弱性,显示出强大的抗质母细胞瘤疗效. 重新利用这些药物,如伏尔提奥塞丁,为脑癌治疗提供了一个新的治疗框架.
科学领域:
- 神经瘤学神经瘤学
- 癌症治疗方法 癌症治疗方法
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 质母细胞瘤 (GBM) 是一种具有侵略性的脑癌,治疗选择有限,主要是DNA化化疗.
- 探索GBM的神经发育和神经生理方面的研究为新的治疗策略提供了潜力.
研究的目的:
- 系统地选可重复使用的神经活性药物,以检测其抗质母细胞瘤疗效.
- 确定基因组瘤中神经活性药物的有效性背后的分子机制.
- 建立一个框架,根据其神经起源开发新的GBM治疗方法.
主要方法:
- 使用单细胞解决平台对132多种可重复使用的神经活性药物进行查,以对抗质母细胞瘤患者的手术材料.
- 在27名患者中分析了2500多个体外药物反应.
- 利用可解释的分子机器学习来分析药物向网络并确定关键途径.
- 深度多式模式分析,以确认分子机制,并验证药物疗效在体外和体内.
主要成果:
- 识别具有强大的抗GBM活性的多种神经活性药物,在多个模型系统中验证.
- 机器学习分析显示,AP-1/BTG驱动的神经活性药物抑制质母细胞瘤的趋同.
- 基于已识别的途径对100多万种化合物的in silico选显示出高的患者验证准确性.
- 离子 (Ca2+) 驱动的AP-1/BTG通路诱导被证实是关键的神经瘤脆弱性.
- 抗抑郁药沃尔蒂奥克塞丁在体内与标准化疗药物表现出协同作用.
结论:
- 针对神经脆弱性的神经活性药物代表了质母细胞瘤的有希望的治疗途径.
- 由Ca2+信号调节的AP-1/BTG通路是抑制质母细胞瘤的关键目标.
- 与标准疗法相结合,西为质母细胞瘤提供了潜在的新治疗策略.
- 这项研究为基于其神经病因学的质母细胞瘤治疗提供了一个可行的框架.
