通过人工智能驱动的药物设计方法设计和验证一种新的理性PROTACs

科学领域:

• 计算化学是一种计算化学.
• 结构生物学是结构生物学.
• 人工智能在药物发现中的作用

背景情况:

• 合理的药物设计,特别是针对蛋白质溶解向仿真体 (PROTACs) 的药物设计,由于结构数据有限和复杂的分子桥梁要求,具有挑战性.
• 开发新型的小分子来将感兴趣的蛋白质 (POI) 与无素-蛋白质连接酶 (E3s) 联系起来,这对PROTAC的疗效至关重要.

研究的目的:

• 开发一个集成的计算工作流来生成具有增强结合亲和力的新型PROTAC分子.
• 利用深度学习和结构生物学技术来克服 PROTAC 设计的局限性.
• 使用cIAP1-BTK三元复合体验证工作流.

主要方法:

• 一种综合方法,将叠加技术和深度神经网络结合起来,用于分子生成.
• 使用根平均平方偏差 (RMSD),结合自由能量 (BFE) 和埋藏的溶剂可访问表面积 (SASA) 评估蛋白质 - 配体对.
• 包括分子动力学 (MD) 和自由能量扰动 (FEP) 模拟用于定量约束能量的评估.

主要成果:

• 生成的新型PROTAC分子表现出与现有复合体相比较的结构属性.
• 新型PROTACs在目标结合口袋中表现出优越的结合亲和力.
• 模拟证实了对新设计的链接分子的增强亲和力.

结论:

• 开发的方法为人工智能驱动的药物设计提供了有效的工作流程,使计算预测与实际限制保持一致.
• 这种方法代表了在设计化向嵌合体的新范式.
• 经过验证的工作流提高了计算药物发现的概括性和可靠性.