减少RAD23A可以延长TDP-43小鼠的寿命并减轻病理
Xueshui Guo1, Ravindra Prajapati2, Jiyeon Chun3
1Department of Neurology, Northwestern University School of Medicine, Chicago, IL, United States.
bioRxiv : the preprint server for biology
|September 24, 2024
概括
在神经退行性疾病的小鼠模型中,降低RAD23A蛋白水平提高了生存率并减少了TDP-43病理. 这表明向RAD23A可能为像ALS这样的疾病提供治疗效益.
科学领域:
- 神经生物学 神经生物学 神经生物学
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 蛋白质错误折叠和聚合,特别是TDP-43,是神经退行性疾病 (NDD) 的核心.
- TDP-43功能障碍涉及RNA代谢中的功能丧失和通过细胞质聚合获得功能,影响蛋白质平衡.
- 之前的查发现Rad23在更简单的模型中是TDP-43病理的抑制剂.
研究的目的:
- 在TDP-43蛋白质病变的小鼠模型中研究向RAD23A的治疗潜力.
- 确定减少RAD23A是否可以改善疾病表型和潜在的分子病理.
主要方法:
- 使用了一种表现为TDP-43病理的小鼠模型.
- 采用了基因降低和反感性寡核酸 (ASO) 介导的RAD23A.
- 评估了生存,行为,组织学标记,TDP-43局部化,无素-蛋白酶体系统 (UPS) 功能和转录基因组变化.
主要成果:
- 在小鼠模型中,基因或ASO介导的RAD23A减少显著改善了生存和行为结果.
- 降低RAD23A水平降低了错位和聚合的TDP-43,并改善了UPS功能.
- 观察到由病理性TDP-43诱导的正确的转录组变化,与RAD23A依赖的蛋白质组重塑有关.
结论:
- RAD23A在驱动TDP-43蛋白质病变方面发挥着关键作用.
- 通过遗传手段或ASO向RAD23A,证明了特征为TDP-43病理的NDD的显著治疗潜力.
- 通过RAD23A介导的蛋白质组重塑是TDP-43相关的神经退行的一个关键机制.
