人类表面活性蛋白A变体的差异性免疫调节决定了SARS-CoV-2引起的肺部疾病的严重程度

科学领域:

• 免疫学和传染病的研究
• 遗传学和基因组学 在
• 肺部病理学 肺部病理学

背景情况:

• COVID-19 构成了全球健康威胁,在易受感染的个体中造成严重的肺损伤 (ALI/ARDS) 和死亡.
• 人类表面活性蛋白A (SP-A) 是肺C型莱克,对宿主对病原体的防御至关重要.
• SP-A表现出遗传多态性,其中包括SP-A1 (6A2,6A4) 和SP-A2 (1A0,1A3) 等变种.

研究的目的:

• 调查人类SP-A变种在SARS-CoV-2感染期间抗病毒防御和免疫调节中的独特作用.
• 为了阐明SP-A遗传变异如何影响肺损伤的严重程度和体内疾病进展.

主要方法:

• 产生表达人类ACE2 (SARS-CoV-2受体) 和特定人类SP-A变体 (6A2,6A4,1A0,1A3),SP-A淘汰赛 (KO) 或小鼠SP-A.的转基因小鼠.
• 在这些小鼠系列中,与SARS-CoV-2或盐水 (Sham) 进行鼻腔挑战.
• 评估体重减轻,死亡率,肺损伤,病毒标位,转录基因 (免疫相关基因) 概况和细胞因子/化学因子水平.

主要成果:

• 缺乏SP-A (KO) 的小鼠和具有1A0变异的小鼠表现出体重减轻,死亡率和严重急性肺损伤 (ALI) 的增加.
• 与KO小鼠相比,SP-A变异表达小鼠的肺部观察到病毒标位降低.
• 转录组分析显示,与疾病严重程度相关的免疫反应基因 (例如MyD88,Stat3,IL-18,Jak2,Mapk1) 和细胞因子 (例如G-CSF,IL-6,IL-1β) 的差异调节.

结论:

• 人类的SP-A变种通过影响病毒感染力和免疫反应来差异调节SARS-CoV-2感染结果.
• 特定的SP-A变异,特别是1A0,与增加严重肺损伤和死亡率的易感性有关.
• 这些发现凸显了SP-A遗传背景在确定个人对SARS-CoV-2感染的反应的重要性.