通过DNA附带体分析开发基因毒性/致癌性评估方法

科学领域:

• 毒理学和化学安全
• 生物标志物发现发现
• 计算化学计算化学

背景情况:

• 在体内安全性评估,包括致癌性测试,是耗时的,需要大量的动物.
• 迫切需要替代方法来有效预测基因毒性和致癌性,并遵循3R原则 (替换,减少,改进).
• 肝脏中的DNA adducts可以作为化学诱导的DNA损伤和潜在毒性的敏感指标.

研究的目的:

• 通过DNA附带体分析建立化学肝毒性预测模型.
• 通过全面的DNA adduct分析来评估化学品的基因毒性和致癌性.
• 开发一种短期的体外替代方法来预测化学安全.

主要方法:

• 通过使用LC-HRAM (液态染色学-高分辨率精确质谱) 暴露于各种化学物质的老鼠肝脏样本生成的DNA adductomes.
• 利用两个独立的实验协议来生成和验证 adductome 数据集.
• 采用机器学习算法,特别是随机森林,用于基因毒性/致癌性的分类和预测.

主要成果:

• 通过DNA adductome分析,成功地将化学物质根据基因毒性和致癌性分为四类.
• 一个原型预测模型在一个实验中实现了对基因毒性 (89%) 和致癌性 (94%) 的高正确反应率.
• 重建毒性标签显著提高了预测准确性,一些模式达到近100%的准确性.

结论:

• DNA附带体分析是一种可行的方法,用于预测化学基因毒性和致癌性.
• 开发的机器学习模型展示了作为安全评估传统动物试验的快速替代品的潜力.
• 进一步完善毒性标签和模型参数可以提高更广泛的化学安全评估的预测准确性.