基于结构的CBP/EP300降解器设计:当合作克服亲和力时
Iván Cheng-Sánchez1, Katherine Gosselé1,2, Leonardo Palaferri1
1Department of Chemistry, University of Zurich, Winterthurerstrasse 190, Zurich CH-8057, Switzerland.
JACS Au
|September 27, 2024
概括
我们开发了dCE-2,一种新型的PROTAC,可降解CREB结合蛋白 (CBP) 和EP300. 它的有效性取决于合作性,而不仅仅是结合亲和力,使转录调制成为可能.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- CREB结合蛋白 (CBP) 和EP300是对转录至关重要的同类酶.
- 针对这些酶提供了治疗潜力.
- 新型PROTAC的开发对于有针对性的蛋白质降解至关重要.
研究的目的:
- 开发和描述dCE-2,一种新型的蛋白质分解向奇梅拉 (PROTAC).
- 研究dCE-2在降解CBP和EP300中的作用机制.
- 评估合作在PROTAC介导的蛋白质降解中的作用.
主要方法:
- 基于dCE-2的结构设计,利用碎片对接和晶体结构数据.
- 在体外和细胞内对三元复合体形成的表征.
- 模拟分子动力学以评估构造动力学.
主要成果:
- dCE-2是一种新型的PROTAC,有效降解CBP和EP300.
- 降解活动是由合作驱动的,而不是单纯的结合亲和关系.
- 在体外和细胞体内都证实了三级复合体的形成.
- 分子动力学模拟揭示了促进细胞透性和复杂形成的构造.
结论:
- dCE-2显示出针对CBP/EP300的显著蛋白质降解活性.
- 合作性是dCE-2疗效的一个关键因素.
- dCE-2的形状灵活性可能会增强其治疗潜力.


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