发现BAY-405:一种基于阿桑多尔的MAP4K1抑制剂,用于增强T细胞对癌症的免疫力

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 中原激活蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1) 是T细胞反应中的一个关键的免疫检查点.
• 瘤微环境因素如前列腺素E2 (PGE2) 和转化生长因子β (TGFβ) 增强MAP4K1活性,抑制抗瘤免疫力.

研究的目的:

• 为免疫瘤学应用发现和优化一种新的MAP4K1药理抑制剂.
• 评估优化抑制剂BAY-405在增强T细胞反应和抗癌方面的有效性.

主要方法:

• 系统优化基于阿赞的化合物,以确定强效和选择性的MAP4K1抑制剂.
• 生物化学,细胞和体内测试以评估BAY-405.5的效力,选择性和药理动力学特性.
• 在携带瘤的小鼠模型中评估BAY-405的疗效,无论是作为单一药物还是与PD-L1阻断结合.

主要成果:

• 发现BAY-405,一种具有纳米分子活性的强效和选择性MAP4K1抑制剂.
• BAY-405证明了口服生物可用性和增强的T细胞免疫力,克服了PGE2和TGFβ介导的抑制.
• 在小鼠中,BAY-405治疗导致了T细胞依赖的抗瘤疗效.
• 与BAY-405和PD-L1阻断的联合治疗比单个药物产生更好的抗瘤效果.

结论:

• 药理上抑制MAP4K1是一种可行的免疫瘤学策略.
• BAY-405是癌症免疫治疗的有前途的临床候选者.
• 联合抑制MAP4K1和PD-L1提供了一种协同方法来增强抗瘤免疫力.