针对选择性PCK1和PGC-1α氨酸乙化的小分子通过增加乳酸氧化作用引起抗糖尿病作用
Beste Mutlu1, Kfir Sharabi2, Jee Hyung Sohn1
1Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA; Department of Cell Biology, Blavatnik Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
小分子SR18292通过促进乳酸和葡萄糖的氧化,抑制葡萄糖的产生. 它增强基酸碳素激酶1 (PCK1) 乙化,逆转其葡萄糖生成反应并支持抗糖尿病作用.
科学领域:
- 代谢调节 代谢调节 代谢调节
- 糖尿病的分子机制糖尿病的分子机制
- 酶动力学 酶动力学
背景情况:
- 向氧酶增殖器激活受体-马协活性剂 (PGC) - 1α乙化的小分子通过抑制葡萄糖生成表现出抗糖尿病作用.
- 这些分子在不影响脂质生成的情况下抑制葡萄糖生产的确切机制尚不清楚.
研究的目的:
- 阐明小分子SR18292在抑制肝脏葡萄糖生产中的作用机制.
- 为了研究基酸糖基酶1 (PCK1) 乙化在SR18292抗糖尿病作用中的作用.
主要方法:
- 在实验室中研究了SR18292对肝脏葡萄糖产生的影响,乳酸和葡萄糖氧化.
- 分析了PCK1乙化及其催化活性.
- 在肝细胞中利用了乙化模仿的PCK1突变体 (K91Q).
- 在肥胖小鼠中评估PCK1 K91Q突变体的体内影响.
主要成果:
- SR18292通过增加乳酸和葡萄糖的氧化,抑制肝脏葡萄糖的产生.
- SR18292促进PCK1乙化,逆转其葡萄糖生成功能,并有利于氧化酸盐 (OAA) 合成.
- PCK1逆反应为三碳酸 (TCA) 循环提供OAA,增强基质氧化和减少葡萄糖生成.
- PCK1 K91Q突变模仿SR18292的代谢作用,并改善肥胖小鼠的高血糖症.
结论:
- SR18292通过PCK1 lysine乙化阻断葡萄糖生成,增强葡萄糖生成基质氧化.
- 这种机制支持诱导PCK1乙化的小分子的抗糖尿病潜力.
- 向PCK1乙化代表了治疗糖尿病的新策略.
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