第二代循环LAG-3抑制剂的设计和生物物理特性,用于癌症免疫治疗
Laura Calvo-Barreiro1, Longfei Zhang1, Yasir Ali2
1Department of Radiology, Molecular Imaging Innovations Institute (MI3), Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
Bioorganic & medicinal chemistry letters
|September 28, 2024
概括
研究人员开发了新的循环来抑制淋巴细胞激活基因3 (LAG-3),这是癌症免疫治疗的关键目标. 虽然在体外有强效,但主要候选人未能在体内显示抗瘤效果,突出显示了组合疗法的必要性.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 生物化学 生化学
背景情况:
- 淋巴细胞激活基因3 (LAG-3) 是一种抑制性免疫检查点,可以抑制抗癌免疫反应.
- 阻断LAG-3可以恢复T细胞细胞毒性,并减少调节性T细胞的影响.
- 一个先前确定的循环作为开发改进的LAG-3抑制剂的基础.
研究的目的:
- 设计和合成已知的LAG-3抑制剂的新型循环衍生物.
- 为了优化对增强LAG-3抑制的氨酸替代物.
- 评估这些衍生物作为潜在的癌症免疫疗法的体外和体内疗效.
主要方法:
- 设计和合成了19种带有改性氨酸残留的循环衍生物.
- 使用时间解析的Förster共振能量转移 (TR-FRET) 试验进行选,以测量LAG-3抑制.
- 使用微尺度热泳 (MST) 来确定结合亲和力 (KD) 的生物物理表征.
- 分子对接模拟用于预测结合相互作用和得分.
- 在体内研究以评估瘤生长抑制.
主要成果:
- 与原始相比,八种衍生物表现出优异的LAG-3抑制.
- 周期性12,13,和17被确定为顶级候选者,其中12显示出最高的抑制 (IC50 = 4.45 ± 1.36 μM).
- 与原始相比,MST分析显示,12 (KD = 2.66 ± 2.06 μM) 和13 (KD = 1.81 ± 1.42 μM) 的结合亲和度有所改善.
- 对接模拟表明12的结合增强 (得分 = -7.236 kcal/mol),这归因于3组与MHC-II.II的良好相互作用.
- 尽管在体外具有强大的活性,但循环12在体内没有抑制瘤生长.
结论:
- 针对LAG-3的新型循环被成功开发,具有增强的体外抑制活性和结合亲和力.
- 循环12中的3替代物显著改善了其与LAG-3的相互作用.
- 类缺乏体内疗效凸显了瘤免疫的复杂性和针对多个免疫检查点的组合策略的必要性,以有效治疗癌症.
