发现基于有机硫的选择性HDAC8抑制剂具有抗神经母细胞瘤活性
Hyewon Cho1, Eun Lee1, Jisoo Kim1
1College of Pharmacy, Sookmyung Women's University, Cheongpa-ro 47-gil 100, Yongsan-gu, Seoul, 04310, Republic of Korea.
概括
研究人员开发出一种新型的,选择性HDAC8抑制剂,这种抑制剂是从中的一种化合物阿约因中提取的. 这些抑制剂在治疗神经母细胞瘤方面表现有前途,与现有疗法相比,毒性降低.
科学领域:
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
- 药用化学 医学化学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 基因脱乙酶 (HDACs) 调节基因表达和细胞功能,使它们成为癌症治疗的关键标.
- 对于治疗儿童神经母细胞瘤来说,HDAC8是一个特别有前途的标.
- 目前的HDAC抑制剂缺乏选择性,并可能导致副作用,需要开发新的向性药物.
研究的目的:
- 识别具有独特结合组 (ZBG) 的新型异形选择性HDAC8抑制剂.
- 探索由阿基衍生出的基于硫的化合物的结构-活性关系 (SAR).
- 评估化合物对神经母细胞瘤的抗增殖和体内疗效.
主要方法:
- 修改天然化合物阿约因,制造出一系列基于硫的HDAC抑制剂.
- 结构-活性关系 (SAR) 研究以优化抑制剂的强度和选择性.
- 分子对接研究以了解与HDAC8.8的结合相互作用.
- 针对神经母细胞瘤细胞系的体外抗增殖试验.
- 在神经母细胞瘤异种移植小鼠模型中的体内疗效研究.
主要成果:
- 鉴定具有新型ZBG.特征的强效和选择性HDAC8抑制剂.
- 化合物15c对神经母细胞瘤细胞系表现出显著的抗增殖活性 (GI50 = 2μM).
- 对接研究为观察到的HDAC8抑制活性提供了结构基础.
- 化合物15c在神经母细胞瘤异种移植模型中显示出显著的体内疗效.
结论:
- 成功开发出一种具有独特ZBG的基于硫的新型HDAC8抑制剂.
- 化合物15c在体外和体内都对神经母细胞瘤表现出强大的抗癌活性.
- 这些发现凸显了选择性HDAC8抑制作为神经母细胞瘤治疗策略的潜力.
