3,5-非替代型氨酸具有对耐药性Mycobacterium结核病临床分离物的强烈活性

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 微生物学 微生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 结核病 (Mtb) 仍然是一个重大的全球健康威胁,因药物耐药性增加而加剧.
• 迫切需要新的治疗药物来对抗Mtb感染.
• 氨酸衍生物已经显示出作为抗菌剂的前景.

研究的目的:

• 设计,合成和评估针对Mtb.的新型3,5-非替代氨酸化合物.
• 识别有力的化合物,并了解抗结核活性的结构-活性关系 (SAR).
• 评估有前途的候选人的选择性和行动机制.

主要方法:

• 一个3,5-非替代的氨酸衍生物库的合成.
• 对化合物的查针对Mycobacterium结核病H37Rv.
• 结构-活性关系 (SAR) 分析以优化功效.
• 对ESKAPE病原体和哺乳动物细胞系的活性评估 (CHO-K1, VERO).
• 用目标蛋白DprE1.1.进行分子对接研究.

主要成果:

• 化合物24和26对Mtb H37Rv表现出强烈的活性,MIC为1.56μg/ml.
• 这些化合物表现出选择性,没有抑制ESKAPE病原体在>50μg/ml时.
• 化合物24的选择性指数高 (54.64-78.26),而化合物26的选择性指数高 (108.5-63.2).
• 化合物24与DprE1 (结合能 -8.73 kcal/mol) 形成稳定的复合体,并抑制了耐药的Mtb分离物 (MIC 6.25 μg/ml).

结论:

• 3,5-异位二烯衍生物代表了一类有前途的抗结核药物.
• 化合物24表现出强烈的活性,选择性和与DprE1标的良好相互作用.
• 化合物24是作为一种新型抗结核药物的进一步临床前开发的强有力的候选者.