基于一个脚手架发现可逆和共价TEAD 1选择性抑制剂MSC-1254和MSC-5046的发现
Emma Carswell1, Timo Heinrich2, Carl Petersson2
1Cancer Research Horizons, Jonas Webb Building, Babraham Research Campus, Cambridge CB22 3AT, UK.
Bioorganic & medicinal chemistry letters
|October 6, 2024
概括
研究人员开发了强大的TEAD1选择性抑制剂用于癌症治疗. 这些抑制剂向转录增强关联域 (TEAD) 家族,在细胞调节中至关重要,提供新的治疗策略.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生化学
- 药物发现 药物发现
背景情况:
- 转录增强关联域 (TEAD) 家族是河马信号通路的关键组成部分.
- TEAD蛋白调节关键的细胞过程,包括增殖,分化和亡.
- 向TEAD转录因子是开发新型抗癌疗法的有希望的策略.
研究的目的:
- 识别和优化向TEAD转录因子家族的抑制剂.
- 开发TEAD1.1的强效和选择性抑制剂.
- 探索可逆和共价抑制机制.
主要方法:
- 高通量选 (HTS) 活动,以识别初始打击化合物.
- 基于结构的药物设计,以优化.
- 跨TEAD亚型的棕化位点口袋中的硬质差异分析.
主要成果:
- 通过优化HTS命中,识别一种强大的TEAD1选择性抑制剂.
- 开发的抑制剂表现出可逆和共价作用模式.
- 在TEAD1下部口袋中的立体变异解释了观察到的亚型选择性.
结论:
- 新型TEAD1选择性抑制剂已经成功开发出来.
- 这些抑制剂代表了潜在的新一类抗癌药物.
- 了解TEAD亚型的结构差异是选择性药物设计的关键.
