对大肠杆菌N5-CAIR突变酶抑制剂的一种基于碎片的屏幕
Marcella F Sharma1, Steven Firestine1
1Wayne State University Eugene Applebaum College of Pharmacy and Health Sciences.
Research square
|October 7, 2024
概括
研究人员通过选细菌N5-carboxyaminoimidazole ribonucleotide (N5-CAIR) 突变酶的抑制剂来确定潜在的抗菌药物,N5-carboxyaminoimidazole ribonucleotide (N5-CAIR) 突变酶是 purin生物合成中的关键酶,与其人类对应物不同. 四个碎片显示了酶抑制,这表明针对微生物纯素合成的常见药.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 微生物学 微生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 纯氨酸生物合成途径在微生物和人类之间表现出根本的差异.
- 人类纯素合成涉及通过AIR碳糖酶直接将5-aminoimidazole ribonucleotide (AIR) 转化为4-carboxy-5-aminoimidazole ribonucleotide (CAIR) 的过程.
- 微生物纯素的合成通过N5-carboxyaminoimidazole ribonucleotide (N5-CAIR) 的中间体进行,由N5-CAIR突变酶催化.
研究的目的:
- 确定大肠杆菌N5-CAIR突变酶的抑制剂作为潜在的抗菌药物标.
- 探索基于碎片的药物发现方法,以准微生物纯素生物合成.
主要方法:
- 一个基于碎片的选活动,利用热转移测定与4,500个碎片的图书馆.
- 最初的查发现了28个碎片,这些碎片对N5-CAIR突变酶具有剂量依赖的结合.
- 对14个商业来源的碎片进行了重新测试,证实了5个碎片的剂量依赖结合.
主要成果:
- 在五个验证的片段中,有四个显示酶抑制,抑制常量 (Ki) 范围为4.8至159μM.
- 所有活性碎片都含有异环,其中3个具有与酶基质相似的5个成员异环.
- 鉴定到的碎片与针对Bacillus anthracis相关酶和人类纯素生物合成的化合物具有结构上的相似之处.
结论:
- N5-CAIR突变酶是抗微生物药物开发的有希望的目标,原因是该途径与人类的差异.
- 已识别的含的异环碎片作为开发微生物纯素生物合成的新型抑制剂的起点.
- 结构上的相似性表明,在不同的N5-CAIR突变酶和AIR碳氧化酶酶中,药物具有保留的药理性,这有助于更广泛的药物设计策略.
