瘤细胞空间组织指导EGFR/RAS/RAF通路通过YAP信号传递产生初级治疗阻力
Rachel Nakagawa1, Andrew Beardsley1,2,3, Sophia Durney1
1Department of Cell & Tissue Biology, University of California, San Francisco, CA, USA.
非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞通过YAP激活表现出对向治疗的耐药性,这是一个依赖于培养环境的非遗传机制. 这一发现对于了解EGFR和KRAS治疗耐药性至关重要.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 癌细胞生物学 癌细胞生物学
背景情况:
- 具有EGFR或KRAS突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 通常会对向疗法产生耐药性.
- 驱动对初始途径抑制的急性耐药性的机制尚未完全理解.
研究的目的:
- 研究NSCLC中对EGFR (EGFRi) 和KRASG12C (G12Ci) 途径抑制的急性耐药性的空间和培养特异性机制.
- 确定针对性治疗的非遗传性耐药性机制.
主要方法:
- 用于体内瘤异种移植和体内NSCLC细胞培养 (单层和3D球体).
- 管理EGFR抑制剂 (EGFRi) 和分析YAP核定位和活性.
- 评估细胞循环停止和细胞死亡对抑制剂的反应.
- 基因调节的YAP表达 (YAPS127A突变).
主要成果:
- EGFR突变异种移植显示出与EGFRi显著收缩 (>90%),其余细胞呈现增加的核YAP.
- 在体外,EGFRi在单层培养物中诱导细胞循环停止,但在3D球体中诱导细胞死亡.
- 根据培养条件观察到不同的YAP核定位和活动.
- 强制表达YAPS127A赋予了球状体中EGFR介导的细胞死亡的部分抵抗力.
结论:
- 在单层培养物中YAP激活代表了对EGFR/KRAS/BRAF通路抑制剂的急性耐药性的非遗传机制.
- 培养环境 (单层与球形) 影响细胞反应,并模拟癌症进展和抵抗的不同阶段.
- 了解YAP的作用对于开发克服NSCLC治疗耐药性的策略至关重要.
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