使用基于共价片段的选方法识别细胞活跃的 chikungunya 病毒 nsP2 蛋白酶抑制剂
Eric M Merten1, John D Sears2, Tina M Leisner1
1Eshelman School of Pharmacy, Center for Integrative Chemical Biology and Drug Discovery, Division of Chemical Biology and Medicinal Chemistry, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599.
概括
研究人员发现了一种有前途的化合物RA-0002034,该化合物有效地抑制了 Chikungunya 病毒 (CHIKV) 复制. 这种共价碎片准了必不可少的CHIKV nsP2蛋白酶,为阿尔法病毒感染提供了潜在的新治疗策略.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 奇孔古尼亚病毒 (CHIKV) 导致广泛爆发,目前没有FDA批准的治疗方法.
- CHIKV非结构蛋白2 (nsP2) 蛋白酶对病毒复制至关重要,也是关键药物标.
研究的目的:
- 为了识别和描述CHIKV nsP2蛋白酶的新型抑制剂.
- 评估针对CHIKV和相关的α病毒的潜在治疗剂.
主要方法:
- 对CHIKV nsP2蛋白酶进行选的氨酸导向的共价片段库.
- 生物化学测定,包括IC50的确定和时间依赖的抑制.
- 用于特定站点的共价变异分析的LC-MS/MS.
- 蛋白质原子实验用于评估非目标反应性.
- 阿尔法病毒感染的细胞模型.
主要成果:
- 从一个6120个组合库中识别了153个命中 (2,5%的命中率).
- RA-0002034证明了强大的抑制 (IC50 = 58 ± 17 nM) 和CHIKV nsP2.2的特定共价变异.
- RA-0002034在细胞模型中显示出高选择性和抑制CHIKV和其他阿尔法病毒复制.
结论:
- RA-0002034是CHIKV nsP2蛋白酶的强效和选择性共价抑制剂.
- 这种化合物有效地抑制细胞模型中的α病毒复制.
- RA-0002034代表了开发针对CHIKV和泛阿尔法病毒感染的治疗方法的有希望的领先者.
