发现ZLC491是一种强效,选择性和口服生物可用的CDK12/13 PROTAC降解剂
Licheng Zhou1,2, Kaijie Zhou2,3, Yu Chang4,5
1International Cooperative Laboratory of Traditional Chinese Medicine Modernization and Innovative Drug Discovery of Chinese Ministry of Education (MOE), Guangzhou City Key Laboratory of Precision Chemical Drug Development, College of Pharmacy, Jinan University, 855 Xingye Avenue East, Guangzhou 511400, China.
研究人员开发了ZLC491,一种新的口服PROTAC降解剂,针对CDK12/13. 这种化合物通过选择性降解关键蛋白质并抑制癌细胞增殖,对治疗三阴性乳腺癌具有前途.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 选择性降解循环素依赖性激酶12和13 (CDK12/13) 是三阴性乳腺癌 (TNBC) 的一个有前途的治疗策略.
- 对于CDK12/13而言,现有的蛋白质分解向化母 (PROTAC) 降解剂缺乏口服生物可用性.
研究的目的:
- 发现和描述一种新的口服生物可用PROTAC降解剂,其向CDK12/13.3.
- 在TNBC的临床前模型中评估新型降解剂的疗效.
主要方法:
- 合成和表征ZLC491,一个PROTAC降解剂.
- 在TNBC细胞 (MDA-MB-231) 中进行体外降解试验,以确定DC50值.
- 全球蛋白质组分析和机械学研究.
- 细胞增殖试验. 细胞增殖试验.
- 在老鼠中进行的药理动力学研究和在老鼠异种移植模型中进行的体内疗效研究.
主要成果:
- 在TNBC细胞中,ZLC491有力地和选择性地降解了CDK12/13 (DC50值为32和28nM).
- 降解依赖于大脑和蛋白质酶.
- ZLC491抑制了长基因的转录,特别是那些参与DNA损伤反应的基因,并抑制了TNBC细胞的增殖.
- 该化合物在老鼠中表现出46.8%的口服生物可用性,并在异种移植模型中体内表现出目标参与.
结论:
- ZLC491是一种强效,选择性和口服生物可用的CDK12/13 PROTAC降解剂.
- 在临床前的TNBC模型中,ZLC491显示出显著的抗癌活性.
- 这一发现为TNBC和其他癌症提供了潜在的新治疗途径.
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