开发新的双重向药物来治疗内脏莱什曼病,并与米尔特福西因进行组合研究
Kushal Bora1, Manash Sarma2, Shankar Prasad Kanaujia3
1School of Biochemical Engineering, Indian Institute of Technology (BHU), Varanasi 221005, Uttar Pradesh, India; Department of Biosciences and Bioengineering, Indian Institute of Technology Guwahati, Guwahati - 781039, Assam, India.
Free radical biology & medicine
|October 10, 2024
概括
新的双重向抑制剂通过阻断抗氧化酶铁超氧化物转化酶 (FeSODA) 和三氨酸减少酶 (TryR) 来对抗Leishmania donovani. 这些化合物表现出强烈的抗莱什曼病活性,并增强了米尔特福辛的疗效,为抗药性提供了希望.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 寄生虫学的寄生虫学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 莱什曼尼亚多诺瓦尼会引起内脏莱什曼尼亚病,这是一个被忽视的热带疾病.
- 抗氧化剂防御系统,包括铁超氧化物脱酶 (FeSODA) 和三甲减少酶 (TryR),对于寄生虫的生存至关重要.
- 新兴的耐药性,特别是对米尔特福辛的耐药性,需要新的治疗策略.
研究的目的:
- 为了识别和描述L. donovani FeSODA和TryR.的新型双目标抑制剂.
- 评估已识别的化合物的抗莱什曼病毒活性和作用机制.
- 评估这些化合物与米尔特福辛等现有药物之间的潜在协同作用.
主要方法:
- 计算药物发现被用来识别双目标抑制剂.
- 在体外酶抑制动力学 (Ki值) 确定了LdFeSODA和LdTryR.
- 流细胞计评估了细胞内活性氧物种 (ROS) 水平.
- 测试了对前性和前性阶段的抗莱什曼性活性.
- 在体外MTT试验中评估了与miltefosine的协同效应.
主要成果:
- 确定了两种双目标抑制剂 (ZINC000008876351和ZINC000253403245),它们可以抑制低μM Ki值的LdFeSODA和LdTryR.
- 化合物显著增加了IC50和2X IC50剂量的细胞内ROS水平.
- 这两种化合物都表现出强烈的,剂量依赖的抗莱什曼病毒活性,对抗所有寄生虫阶段.
- 当将抑制剂与米尔特福辛结合时,观察到一个协同效应,增强了生长抑制.
结论:
- 已识别的双目标抑制剂显示出作为新型抗莱什曼病药物的显著前景.
- 准LdFeSODA和LdTryR有效地破坏了寄生虫的抗氧化防御,并导致细胞死亡.
- 这些化合物代表了克服米尔特福辛耐药性的潜在策略,并改善了内脏莱什曼病治疗.
