合成抗血管原体血管内皮生长因子-A拼接变体在外周动脉疾病中重新血管化缺血肌肉

科学领域:

• 分子生物学分子生物学
• 血管新生研究研究
• 血管生物学 血管生物学

背景情况:

• 血管内皮生长因子-A (VEGF-A) 替代拼接产生益血管性VEGF165a和抗血管性VEGF165b异型.
• 关键的区别在于6氨基酸开关 (VEGF165a中的CDKPRR与VEGF165b中的SLTRKD).
• VEGF165b可以激活VEGFR2,但不能激活VEGFR1,其潜在机制尚不清楚.

研究的目的:

• 阐明VEGF165b的差异性VEGFR激活背后的分子机制.
• 为了研究修改后的VEGF165b异型在周围动脉疾病 (PAD) 的治疗潜力.

主要方法:

• 在体外外周围动脉疾病模型中,使用缺氧和血清饥饿.
• 临床前的外周动脉疾病模型,涉及单边的股骨动脉绑定.
• 合成一个修饰的VEGF165b异型 (VEGF165bKD→RR) 与切换KD到RR的残留物.
• 蛋白质组阵列用于分析信号通路激活.

主要成果:

• 在VEGF165b中的 lysine-aspartic acid (KD) 残留物调节其VEGFR1抑制功能.
• 合成的VEGF165bKD→RR异形激活了VEGFR1和VEGFR2信号通路.
• 与VEGF165a相比,VEGF165bKD→RR在体外显著增强了内皮细胞的血管生成能力,并在临床前PAD模型中改善了输液恢复.
• VEGF165bKD→RR的治疗疗效归因于其在缺血性内皮细胞中诱导P38激活的能力.

结论:

• 对于VEGF165b的VEGFR1抑制活性来说,KD残留物至关重要.
• 在VEGF165b中切换KD到RR残留物会产生一种强大的异型 (VEGF165bKD→RR),该异型会激活VEGFR1和VEGFR2.
• 这种合成异型体表现出显著的血管生成和生殖能力,对于严重PAD的 perfusion恢复至关重要.