肝脏生理微组织384井微板系统用于治疗性小分子药物的临床前肝毒性评估
Lola Fäs1, Minjun Chen2, Weida Tong2
1InSphero AG, CH-8952 Schlieren, Switzerland.
概括
人类肝脏微组织准确预测药物诱导性肝损伤 (DILI),提供了一个有希望的体外查方法. 这种先进的模型改善了在药物开发过程中早期检测潜在的肝毒性.
科学领域:
- 药物发现和开发 药物发现和开发
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
背景情况:
- 药物诱导性肝损伤 (DILI) 是药物开发中的一个重大挑战,往往导致药物停用.
- 目前用于肝毒性查的体外模型缺乏预测准确性,因为与人类肝脏生理学相似性有限.
- 需要先进的体外模型,更好地复制肝脏形态和功能,以便可靠的早期肝毒性评估.
研究的目的:
- 评估人类肝脏微组织的预测准确性,以识别药物诱导性肝损伤 (DILI).
- 评估人类肝脏微组织作为药物肝毒性高通量查模型的实用性.
- 将肝脏微组织的性能与现有的DILI预测方法进行比较.
主要方法:
- 美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的152种小分子药物的细胞毒性使用人类肝脏微组织中的ATP含量进行了评估.
- 药物被化在384个井微板中,结果与药物标签和DILI关注分类进行了分析.
- 用176的IC50ATP-to-Cmax比率作为值来区分安全药物和肝毒药物.
主要成果:
- 人类肝脏微组织在检测"vMost-DILI-concern"药物方面表现出高灵敏度 (72%) 和特异性 (89%).
- 该模型实现了对影响神经系统的"vMost-DILI-concern"药物的优异预测率,具有92%的灵敏度和91%的特异性.
- 一次5倍的交叉验证证实了该模型预测能力的稳定性和相关性.
结论:
- 人类肝脏微组织为候选药物的早期肝毒性查提供了强大的和可预测的体外模型.
- 该模型的可扩展性和体内类似的细胞架构使其成为传统二维细胞培养的实用替代品.
- 这种先进的模型对改善开发中的新药的安全性评估具有重大前景.
