药理上增加cGMP可以改善蛋白质稳定,并减少CMT1小鼠模型中的神经病变
Seth M Moore1, Joseph Gawron1, Mckayla Stevens2
1Department of Biochemistry, Institute for Myelin and Glia Exploration, Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences, State University of New York at Buffalo, Buffalo, NY, 14203, USA.
提高循环氨酸单酸盐 (cGMP) 水平可以激活蛋白质体,帮助错误折叠的蛋白质降解. 这种方法对治疗Charcot Marie Tooth神经病变和其他神经退行性疾病充满希望.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 错误折叠的蛋白质在神经退行性疾病中积累,包括Charcot Marie Tooth (CMT) 神经病变.
- 减少细胞内蛋白质降解有助于CMT1A和CMT1B等疾病的进展.
- 目前,对于CMT外围神经病变,还没有有效的治疗方法.
研究的目的:
- 研究增加循环氨酸单酸盐 (cGMP) 治疗CMT神经病变的治疗潜力.
- 在CMT小鼠模型中评估化酶5抑制剂 (塔达拉菲尔) 和可溶性瓜尼利环酶刺激剂 (CYR119) 的疗效.
- 为了确定cGMP提升剂是否可以改善蛋白质降解和神经功能.
主要方法:
- 在S63del小鼠 (CMT1B的模型) 中给出了tadalafil和CYR119三周.
- 评估了蛋白酶激活,多基化蛋白水平,髓厚度和神经导电.
- 用CYR119治疗C3小鼠 (CMT1A的模型),并评估了类似的生化和功能结果.
- 在外周神经中测量cGMP水平.
主要成果:
- 塔达拉菲尔和CYR119都激活了蛋白质酶,减少了多基因化蛋白质,并在CMT1B小鼠中改善了神经功能.
- 与tadalafil相比,CYR119在增加cGMP和改善结果方面表现出更高的疗效.
- 在CMT1A小鼠中,CYR119治疗减少了蛋白质聚合,改善了髓化缺陷,神经传导问题和运动协调问题.
结论:
- 增加cGMP水平的药物在治疗CMT1A和CMT1B的小鼠模型中是有效的.
- 这些cGMP提升策略为CMT神经病变提供了有前途的治疗途径.
- 这种方法也可能有利于其他蛋白质毒性和神经退行性疾病,其特点是蛋白质积累.
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