来自抗体药理分子 (SMAbPs) 的小分子作为免疫检查点的成功识别工作流程
Somaya A Abdel-Rahman1,2, Moustafa T Gabr1,3
1Department of Radiology, Molecular Imaging Innovations Institute (MI3), Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
Science advances
|October 16, 2024
概括
我们从抗体药解剂 (SMAbPs) 开发了小分子,以发现新的癌症免疫治疗药物. 这种方法确定了强大的免疫检查点抑制剂和激动剂,在临床前模型中显示出显著的抗瘤活性.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 计算化学计算化学
背景情况:
- 癌症免疫疗法利用免疫系统对抗癌症.
- 免疫检查点调节免疫反应,是癌症治疗的关键目标.
- 有效地发现小分子免疫检查点调节器是具有挑战性的.
研究的目的:
- 引入一种新的工作流程,来自抗体药理分子 (SMAbPs) 的小分子,用于识别小分子免疫检查点调节器.
- 应用SMAbP来发现多个免疫检查点的强大调节器.
- 在临床前癌症模型中评估已识别的化合物的体内疗效.
主要方法:
- 利用免疫检查点的共同晶体结构与抗体生成药科孔地图.
- 使用药地图进行虚拟选,以识别潜在的小分子调节器.
- 通过无细胞和细胞测试验验证化合物功效.
- 在小鼠癌症模型中评估体内抗瘤活性.
主要成果:
- 在五个免疫检查点上,SMAbPs成功地识别了微小分子与亚微分子强度对抗的小分子命中.
- 发现了迄今为止最强效的T细胞免疫球蛋白和含有-3 (TIM-3) 和V-域免疫球蛋白抑制T细胞激活 (VISTA) 的T细胞免疫球蛋白抑制剂.
- 确定了B和T淋巴细胞减弱剂 (BTLA),4-1BB (CD137) 和CD27.27的第一级调节剂.
- 在小鼠模型中,与VISTA抑制剂MG-V-53和CD27激动剂MG-C-30在体内表现出显著的抗瘤活性.
结论:
- 在免疫检查点调节器发现中,SMAbPs提供了有效的打击识别策略.
- 这些已识别的化合物代表了新型癌症免疫疗法的有希望的候选者.
- 针对抑制性和辅助刺激性免疫检查点可以导致有效的抗瘤反应.
