通过降低糖免疫检查点Siglec-7和-9来重塑瘤微环境

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 癌症生物学 癌症生物学
• 药物开发 药物开发

背景情况:

• 目前的癌症免疫疗法,如检查点抑制剂 (CTLA-4,PD-1/PD-L1),在患有免疫抑制瘤的患者中显示出有限的疗效.
• 这表明,瘤微环境 (TME) 内存在通过不同的机制运行的额外的免疫检查点.
• 酸结合性免疫球蛋白类讲蛋白 (Siglecs),特别是Siglec-7和-9,被确定为TME中髓状细胞上丰富的新型葡萄糖免疫检查点.

研究的目的:

• 调查Siglec-7和-9在TME内的T细胞功能中的作用.
• 开发一种针对这些糖免疫检查点的新型治疗策略.
• 评估Siglec-7/9降解与现有免疫疗法结合的疗效.

主要方法:

• 研究了T细胞中的Siglec转录表达及其从骨髓状细胞通过囊细胞分裂获得的过程.
• 利用硫化物交换 (SuFEx) 点击化学来开发一种高亲和度的,针对Siglec-7和-9.9的特定配体.
• 设计了一种Siglec-7/9降解剂,以诱导这些检查点的溶酶体降解.
• 在小鼠模型中评估了Siglec降解对T细胞激活,效应器功能,巨细胞活性和抗瘤免疫力的影响.

主要成果:

• T细胞通过细胞分裂从TME中的髓质细胞中获得Siglec-7和-9,抑制T细胞受体 (TCR) 信号和效应器功能.
• 一种新的Siglec-7/9降解剂有效地从T细胞和髓状细胞中去除了这些检查点.
• 降解Siglec-7/9增强了T细胞抗瘤免疫力,但没有影响巨细胞化.
• 使用Siglec-7/9降解剂和抗CTLA-4的联合治疗改善了抗原呈现,重塑了TME,并诱导了持久的抗瘤反应和记忆.

结论:

• 外源性获得的Siglec-7和-9代表了关键的免疫检查点,这些检查点会损害T细胞的抗瘤活性.
• 用降解剂针对这些获得的检查点提供了一个有希望的治疗策略,以增强T细胞介导免疫力.
• 西格莱克-7/9和CTLA-4的联合向显示出改善癌症治疗结果的巨大潜力.