纵向多组学揭示了致病性TSC2变体破坏了由结核性硬化综合体衍生的人类皮质器官的发育轨迹

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 发展生物学 发展生物学
• 遗传学 是一个遗传学.

背景情况:

• 结核性硬化综合体 (TSC) 是一种自体主导性疾病,由TSC1或TSC2基因突变引起.
• 神经系统问题是TSC患者患病的主要原因之一,与mTOR过度激活和异常神经发育有关.
• TSC1/2基因变异对人类大脑发育的纵向影响尚不清楚.

研究的目的:

• 研究致病性TSC2变种如何影响人类大脑发育的纵向轨迹.
• 探索TSC中神经发育异常背后的分子和细胞机制.

主要方法:

• 使用来自TSC2变种TSC2患者和健康对照的诱导多能干细胞 (iPSC) 的3D皮质器官.
• 进行了纵向分子,细胞,转录组和电生理学分析.
• 进行了突触体的蛋白质组分析,并检查了来自患者的皮质样本.

主要成果:

• TSC2变种失调的神经发生,突触发生和质发生,特别是反应性星发生.
• TSC有机分子特征类似于神经精神疾病,如自闭症,和智力障碍.
• 观察到NLGN-NRXN网络中的神经元/反应性天体细胞交叉干扰,突触传输,神经元网络活动,线粒体功能和神经丝形成.

结论:

• 致病性TSC2变异在早期皮层发育期间通过基因调节网络扰乱扰乱神经发育轨迹.
• 这些干扰导致线粒体功能障碍,异常的神经丝形成,突触和神经网络活动受损.
• 在有机体中发现的结果得到了来自患者的皮质样本的证实,突出显示了临床相关性.