将候选因果性自身免疫变异与T细胞网络联系起来,使用人类T细胞中基因和表观遗传查

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 遗传学 是一个遗传学.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 与自身免疫性疾病相关的遗传变异经常在CD4+T细胞调节区域中发现.
• 这些变异被假设通过改变基因调节来影响疾病风险.
• 然而,很少有变体在功能上得到验证,因为它们对T细胞基因表达或功能的影响.

研究的目的:

• 识别和描述调节CD4+T细胞基因表达的遗传变异.
• 调查这些变异对T细胞基因调节和功能的功能影响.
• 阐明遗传变异导致自身免疫性疾病风险的机制.

主要方法:

• 使用大规模并行报告员测定,选超过18,000种与自身免疫性疾病相关的变异体,以检测人类CD4+T细胞中等位基因特异性表达.
• 使用批量和单细胞CRISPR干扰幕来验证已识别变异的调节功能.
• 分析与已识别的表达调节变异相关的丰富基因网络.

主要成果:

• 确定了545种表达调节变体 (emVars),这些变体对可能的因果变体具有显著的丰富性.
• 证明了许多emVars是由常见的上游通路调节的.
• 发现T细胞emVars的目标基因在淋巴细胞激活网络中得到丰富.
• 证实含有emVars的T细胞cis调节元件能调节控制T细胞增殖的已知和新型基因.

结论:

• CD4+ T 细胞中的表达调节变异提供了对自身免疫性疾病病原体的洞察.
• 这些变异影响T细胞基因调节和增殖,为改变自身免疫性疾病风险提供了可信的机制.
• 该研究确定了与自身免疫性疾病相关的T细胞功能相关的新型调节元素和向基因.