分子对接,网络药理学和QSAR模拟研究的佐[c]phenanthridines - 新型抗莱什曼病剂

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 计算生物学 计算生物学
• 寄生虫学的寄生虫学

背景情况:

• 莱什曼病治疗缺乏有效的疫苗,依赖于化疗,其局限性包括低效率,耐药性和毒性.
• 现有疗法需要新的,更安全,更有效的抗莱什曼病剂.
• [c]芬丁作为利什曼杀伤剂具有前景,但它们的分子点和机制需要阐明.

研究的目的:

• 调查佐[c]南丁的分子标和作用机制,以对抗Leishmania大.
• 了解抗莱什曼病活动的结合相互作用和结构要求.
• 开发用于设计卓越的[c]胺基抗莱什曼病药物的预测模型.

主要方法:

• 分子对接被用来评估30种[c]类丁与莱什马尼亚主要点的结合亲缘关系,特别是核酸二酸盐激酶 (NDPK).
• 对活性化合物进行了网络药理学分析,以确定潜在的人类标,包括氨酸/氨酸蛋白激酶Mtor.
• 对枢纽基因进行了基因本体学 (GO) 和KEGG通路丰富分析.
• 量化结构-活动关系 (QSAR) 研究,包括2D-QSAR和3D-QSAR CoMFA,被用来建立预测模型.

主要成果:

• 分子对接揭示了[c]丁胺与L.大NDPK的强烈结合,而10-isopropoxy sanguinarine通过离子和疏水相互作用表现出最高亲和力 (-10.6 kcal/mol).
• 网络药理学确定了氨酸/氨酸-蛋白质激酶Mtor作为这些化合物的潜在人类标,对接得分超过-7.0 kcal/mol.
• GO和KEGG通路的丰富突出了与脂肪酸氧化,TORC1复合物,RNA聚合酶III结合和急性髓性白血病的显著关联.
• 两种2D-QSAR (R2Test = 0.8740) 和3D-QSAR (q2 = 0.526) 模型在严格验证后都显示出强大的预测能力.

结论:

• [c]丁类药物显示出作为抗莱什曼病剂的显著潜力,主要是通过与L. major-NDPK的相互作用.
• 氨酸/氨酸-蛋白质激酶Mtor成为佐[c]氨酸介导的莱什曼病治疗的有前途的人类治疗标.
• 开发的QSAR模型为用于莱什曼病治疗的新型和更有效的[c]衍生物的合理设计提供了有价值的框架.