在罕见的儿科神经疾病中使用外基因组测序识别致病变体

科学领域:

• 遗传学 是一个遗传学.
• 生物信息学是一种生物信息学.
• 医学基因组学 医学基因组学

背景情况:

• 准确识别致病变体对于诊断遗传性疾病至关重要.
• 目前的变异注释工具在检测所有致病突变方面面临挑战.

研究的目的:

• 评估四种变体注释工具 (等位基频率,ClinVar,SpliceAI,Phenomatcher) 在识别致病单核酸和小插入/删除变体 (SNVs/小indels) 的有效性.
• 评估将这些工具结合起来对改善罕见病诊断的有用性.

主要方法:

• 对271种致病性SNV/小体的回顾性分析使用等位基频率数据 (gnomADv4.0,54KJPN),ClinVar数据库,SpliceAI和Phenomatcher.
• 基于等位基频率,ClinVar中的临床意义,拼接部位影响和表型相关性,评估变异性病原性.

主要成果:

• 在大型队列数据中发现了13种新的致病变体,其等位基因频率<0.001%.
• 38.4%的候选SNV/小INDEL在ClinVar.中被注册为致病或可能致病的.
• 拼接AI确定了四种影响RNA拼接的变异,距离外子-内子边界11-50bp.
• 在约95%的病例中,PhenoMatcher对候选基因进行了优先排序,最高得分为≥0.6,证明了基于表型的实用性.

结论:

• 多种变异注释工具和适当评估的结合显著提高了罕见疾病的诊断产量.
• 同类基因频率,ClinVar,SpliceAI和Phenomatcher共同改善了致病变异的识别,包括非常罕见的de novo突变和拼接部位变化.