结合数学建模,体外数据和临床标表达来支持双特异性抗体结合亲缘关系选择:FAP-4-1BBL的一个案例例子

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 计算生物学 计算生物学

背景情况:

• 双特异性共刺激抗体通过激活瘤点和T细胞共刺激受体,激活瘤特异性T细胞.
• 对于T细胞激活至关重要的三元复合体形成,遵循剂量依赖的钟形曲线,受抗体结合亲和和和标表达的影响.

研究的目的:

• 调查纤维细胞激活蛋白α (FAP) 结合亲和力对FAP导向的4-1BB (CD137) 双特异抗体药理学的影响.
• 量化结合亲和力,目标受体要求,患者人口覆盖率和有效药物暴露之间的关系.

主要方法:

• 利用数学建模和模拟来探索FAP-4-1BBL双特异抗体的药理学.
• 对药理效应和患者群体覆盖范围的量化最低目标受体水平在19个固体瘤指示中.

主要成果:

• 增加FAP结合亲和力10倍 (0.7nM到0.07nMK_D) 减少所需的FAP受体70% (13,400到4,000) 达到最大效果.
• 这种亲和力增强将预测的结肠癌患者覆盖率从6%提高到39%.

结论:

• 整合临床前数据,建模和目标表达知识的工作流可以指导对双特异性抗体的最佳结合亲和度的选择.
• 早期实施这种方法可以提高癌症免疫疗法在临床开发中的成功率.