逐步酸化和SUMOylation的PIDD1驱动PIDDosome组装作为对DNA修复失败的反应
Richa B Shah1,2, Yuanyuan Li1,2, Honglin Yu1,2
1Department of Medicine, Division of Hematology and Medical Oncology, Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA.
SUMOylation通过调节DNA损伤后的PIDDosome形成来控制编程细胞死亡. 这一过程对于消除未经修复的DNA跨链交叉链接的细胞至关重要.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 细胞亡的分子机制
- 对DNA损伤的反应反应
背景情况:
- SUMOylation 是细胞应激反应的关键调节者.
- 在亡机器中SUMOylation的具体目标尚未完全理解.
- 基因组间链交叉链 (ICLs) 对基因组稳定性构成重大威胁.
研究的目的:
- 阐明SUMOylation在PIDDosome复合体形成中的作用.
- 为了确定SUMOylation调节DNA损伤反应的亡的分子机制.
- 为了研究PIDD染色体组合的时空控制.
主要方法:
- 在PIDD1上研究了SUMO-1结合,使用局部定向突变发生.
- 使用生物化学分析来证明PIAS1催化和SENP3对抗作用.
- 采用免疫光和共免疫沉来可视化PIDD染色体的形成和蛋白质相互作用.
- 在被操纵的SUMOylation通路的细胞中对ICLs的反应中评估了亡诱导.
主要成果:
- 在PIDD1的死亡域中,K879上的单个DNA损伤诱导的SUMOylation事件控制了PIDDosome组装.
- 在PIDD1中T788的ATR介导酸化促进PIAS1对接和SUMO-1结合.
- SUMOylated PIDD1通过SUMO相互作用的动机与RAIDD相互作用,导致caspase-2的招募和亡.
- SUMOylation对于PIDDosome完成和对ICL修复失败的细胞缩反应至关重要.
结论:
- SUMOylation 直接调节了亲细胞灭绝性 PIDDosome 复合体的组装.
- PIDD1的SUMOylation状态是DNA损伤后启动亡的关键检查点.
- 这项研究揭示了一种新的机制,用于SUMO介导的控制被编程细胞死亡,以应对DNA损伤.
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