双开启/关闭开关的化学抗原受体由两种经过临床批准的药物控制
Greta Maria Paola Giordano Attianese1, Sailan Shui2,3, Elisabetta Cribioli1
1Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne, Department of Oncology, University of Lausanne and Lausanne University Hospital, Lausanne 1011, Switzerland.
概括
这项研究引入了新型诱导性仿制抗原受体 (iON-CARs和iONØ-CARs),允许使用venetoclax和lenalidomide等小分子远程控制T细胞活性,提高安全性和持久性.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 细胞疗法 细胞疗法
- 分子工程分子工程分子工程
背景情况:
- 化学抗原受体 (CARs) 增强T细胞介导的癌症治疗.
- 远程控制CAR T细胞活动可以提高安全性和有效性.
- 分裂CAR设计将抗原结合与T细胞激活分开.
研究的目的:
- 开发用于小分子控制的T细胞活动的新型诱导性CAR (iON-CAR和iONØ-CAR).
- 评估iON-CAR T细胞的剂量依赖反应和可逆性.
- 创建一个具有可调节活动的全集ON/OFF开关CAR (iONØ-CAR).
主要方法:
- 通过使用抗亡的BCL2蛋白,与venetoclax结合而设计的iON-CARs.
- 在体外和体内用venetoclax和navitoclax评估iON-CAR T细胞活性.
- 开发了iONØ-CAR,通过合并一个降解序列来实现莱纳利多米德诱导的下调.
主要成果:
- iON-CAR T细胞对使用venetoclax或navitoclax的细胞产生了剂量依赖的反应.
- 维尼托克拉克斯的取消导致iON-CAR T细胞活动在48小时内丧失.
- 在莱纳利多米德治疗24小时内,iONØ-CAR T细胞功能失活.
结论:
- 远程控制的CAR设计提供了更好的安全性和降低毒性.
- 通过iON和iONØ-CARs定期"休息"T细胞可以缓解疲劳并增强持久性.
- 这些可诱导的CAR系统有望改善长期瘤控制.
