基于虚拟查策略的新型PPARγ部分激素体的鉴定:在体和体外实验验验证

科学领域:

• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 药用化学 医学化学
• 计算生物学 计算生物学

背景情况:

• thiazolidinediones (TZDs) 是有效的2型糖尿病 (T2DM) 药物,但由于过氧酶增殖器激活受体玛 (PPARγ) 的完全激动性,导致副作用.
• 涉及到TZDs激活PPARγ的AF-2螺旋的"锁定"机制与液体保留和体重增加等不良影响有关.

研究的目的:

• 识别新型PPARγ部分激动剂,避免与AF-2螺旋体的直接相互作用,旨在减轻TZD相关的副作用.
• 通过针对PPARγ以更安全的作用机制来发现T2DM和其他疾病的新疗法候选者.

主要方法:

• 在Targetmol L6000自然产品图书馆进行虚拟选.
• 分子动力学 (MD) 模拟和分子力学Poisson-Boltzmann表面积 (MM-PBSA) 分析以预测潜在的部分激动剂.
• 在体外TR-FRET竞争性结合试验和基于细胞的转录试验以验证结合亲和力和功能活性.

主要成果:

• 包括 podophyllotoxone 在内的四种化合物被确定为潜在的 PPARγ 部分激动剂.
• 在选的化合物中,波多菲洛托克森表现出对PPARγ的最佳结合亲和力,IC50为27.43μM,ki为9.86μM.
• 在基于细胞的测定中,波多菲洛托克森对PPARγ表现出较弱的激动活性,与罗西格利塔等全激动剂不同.

结论:

• 波多菲洛托作为PPARγ部分激动剂起作用,这表明了治疗干预的新机制.
• 波多菲洛托克森代表了治疗T2DM和潜在的其他PPARγ介导疾病的有前途的新候选人,其安全性已得到改善.