针对HRP家族的PWWP领域的化合物的基于碎片的合理设计
Thibault Vantieghem1, Nayyar A Aslam2, Evgenii M Osipov1
1Biocrystallography, KU Leuven, Leuven, Belgium.
European journal of medicinal chemistry
|October 26, 2024
概括
研究人员开发了新型的小分子抑制剂,针对镜片上皮质衍生生长因子 (LEDGF/p75) PWWP域,对表观遗传调节和疾病至关重要. 这些化合物对未来的药物发现和机理学研究具有前景.
科学领域:
- 结构生物学和药物化学
- 表观遗传学和转录的调节.
背景情况:
- 透镜表皮衍生生长因子p75 (LEDGF/p75) 是一种转录性协活性因子,涉及艾滋病毒感染和白血病.
- LEDGF/p75通过其PWWP域与染色质相互作用,与素H3 Lys36二或三甲基化 (H3K36me2 / 3) 结合.
研究的目的:
- 合理设计小分子抑制剂,针对LEDGF/p75 PWWP域-染色质相互作用.
- 建立药物发现的基础,并为机械学研究开发工具化合物.
主要方法:
- 基于碎片的选使用X射线晶体学对对等HRP-2 PWWP域.
- 结构引导的片段扩展和优化.
- 使用X射线晶体学,NMR和差分扫描度学验证化合物结合.
主要成果:
- 确定了68个碎片碰撞,并开发了具有两位数微分子亲和度的优化化合物.
- 化合物对LEDGF和HRP-2 PWWP域具有选择性结合,与NSD2和BRPF2 PWWP域不同.
- 最好的化合物参与 π 堆叠,键和独特的 σ 孔相互作用.
结论:
- 开发的化合物为LEDGF PWWP域向药物发现提供了一个强大的起点.
- 在PWWP领域的结构差异限制了可实现的亲和力,但赋予了选择性.
- 未来的努力应该探索向DNA结合残留物以提高作为机械探针的亲和力和实用性.
