设计,合成和机械洞察力对triclosan衍生二聚体作为潜在的抗血菌的洞察力

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 寄生虫学的寄生虫学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 疟疾仍然是一个重大的全球卫生挑战,由耐药的Plasmodium falciparum菌株驱动.
• 迫切需要具有多目标机制的新型抗疟疾药物来克服耐药性.
• 克洛桑是一种现有的抗微生物药物,可以作为开发新疗法策略的支架.

研究的目的:

• 为抗疟疾活动设计和合成具有1H-1,2,3三醇核心的基于三桑的新型二次体.
• 评估这些化合物的体外疗效,以对素敏感和耐药的P. falciparum菌株进行评估.
• 调查作用机制,包括血红素结合和与P. falciparum 氨酸耐药转运体 (PfCRT) 的相互作用.

主要方法:

• 基于三桑的二聚体的合成,有或没有三醇核心.
• 在体外测试对素敏感的 (3D7) 和耐药的 (W2) P. falciparum菌株.
• 血红素结合测试,分子建模,和在研究.

主要成果:

• 两种合成的含有三醇的二元体显示出强大的抗疟疾活性.
• 最强效的化合物显示IC50值为9.27μM (W2) 和12.09μM (3D7),对洛昆的交叉抗性较低 (RI=0.77).
• 血红素结合和分子建模表明双抑制血红素形成和PfCRT,与triclosan相比,具有有利的结合亲和力.

结论:

• 基于triclosan的二聚体,特别是那些具有三醇核心的二聚体,代表了开发新型抗疟疾药物的有希望的支架.
• 已识别的化合物表现出多目标机制,抑制了血红素排毒和PfCRT.
• 这项研究是首次报告基于三桑的化合物具有与洛昆可比的显著血抑制活性.