在瘤和自身免疫小鼠模型中,TMED4通过ROS稳态促进调控性T细胞抑制功能
Zhenyan Jiang1,2,3,4, Huizi Wang1,2,3,4, Xiaoxia Wang1,3,4,5
1Center for Immune-Related Diseases at Shanghai Institute of Immunology, Ruijin Hospital.
The Journal of clinical investigation
|October 31, 2024
概括
超膜p24贩运蛋白4 (TMED4) 损失通过破坏内质网膜应激反应 (ERS) 和抗氧化反应,损害了调节性T细胞 (Treg) 功能. 这导致Treg稳定性降低和免疫力增强.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 细胞生物学 细胞生物学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 细胞内膜网膜应激 (ERS) 对于调节性T细胞 (Treg) 的稳定性和功能至关重要.
- 连接ERS与Treg稳定性的精确机制尚未完全理解.
研究的目的:
- 调查p24跨膜贩运蛋白4 (TMED4) 在Treg稳定性和功能中的作用.
- 阐明TMED4影响Treg稳定性和免疫反应的分子机制.
主要方法:
- 为TMED4 (Tmed4ΔTreg) 生成的Treg特异性淘汰赛小鼠.
- 评估了Treg稳定性,基因表达,抑制活性和免疫表型.
- 研究了反应性氧物种 (ROS),核因素红色素2相关因子2 (NRF2) 和 IRE1α/XBP1轴的参与.
- 研究了TMED4与ER相关降解 (ERAD) 系统的相互作用,包括结合免疫球蛋白蛋白 (BIP).
主要成果:
- Tmed4ΔTreg小鼠表现出Tregs增加,Foxp3稳定性受损,Treg签名和抑制功能.
- TMED4的丧失导致了ERS和NRF2抗氧化反应缺陷,导致过度的ROS.
- 过多的ROS通过IRE1α/XBP1轴降低了Treg的稳定性和功能.
- 发现TMED4通过ERAD系统抑制IRE1α的蛋白质体降解.
结论:
- TMED4对于维持Treg稳定性和抑制功能至关重要.
- TMED4通过IRE1α依赖的途径调节Treg功能,涉及ROS和NRF2介导的抗氧化反应.
- 向TMED4可能为炎症性疾病和癌症免疫疗法提供治疗潜力.
