含有黄素的单氧化酶2通过其二硫化键催化活性在缺血模型中提供心脏保护

科学领域:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 分子医学是分子医学.
• 氧化蛋白折叠 氧化蛋白折叠 氧化蛋白折叠

背景情况:

• 心肌梗塞 (MI) 导致显著的心肌细胞 (CM) 死亡和心脏功能障碍,需要新的心脏保护疗法.
• 目前治疗缺血性心脏病的治疗策略在预防心脏病死亡和恢复心脏功能的能力上是有限的.

研究的目的:

• 调查含有黄素的单氧酶2 (FMO2) 在缺血损伤后心肌细胞存活率和心脏功能中的作用.
• 阐明FMO2发挥心脏保护作用的潜在分子机制.

主要方法:

• 利用缺血损伤的ex vivo和in vivo模型,包括心肌细胞中FMO2的遗传缺失和过度表达.
• 研究了FMO2对内细胞网膜 (ER) 应激通路,亡蛋白 (caspase12,CHOP) 和氧化蛋白折叠的影响.
• 使用GVSG突变的FMO2来评估其护送活动在保护中的作用.
• 使用人类诱导的多能干细胞衍生的CMs验证的发现.

主要成果:

• 在缺血性损伤后,心肌细胞中的FMO2水平得到了上调.
• 遗传删除FMO2加剧了CM死亡和心脏功能障碍,而FMO2过度表达给予了保护.
• 通过降低未折叠蛋白质反应途径的调节,FMO2抑制了ER压力诱导的亡.
• 通过其GVSG基因,FMO2作为一个伴侣,通过其GVSG基因在未折叠的蛋白质中催化二硫化键的形成,这对其保护功能至关重要.
• 在人类iPSC衍生的CM中,FMO2显示有保护作用.

结论:

• FMO2在心肌细胞中起着关键的保护作用,防止缺血性损伤.
• FMO2充当伴侣,促进氧化蛋白折叠和减轻ER压力诱导的亡.
• FMO2代表了治疗缺血性心脏病和改善心脏功能后MI的有希望的治疗标.