一种用于细胞培养的多尺度混合建模方法,在不确定性条件下通过酶受约束的动态代谢流量分析实现

科学领域:

• 生物技术和生物加工
• 计算生物学 计算生物学
• 制药工程 制药工程

背景情况:

• 哺乳动物细胞培养对生物制药生产至关重要,但它们的复杂性带来了建模挑战.
• 通过设计的质量原则需要先进的建模来理解和优化流程.
• 现有的机械模型与细胞培养生物过程固有的多尺度,不确定的动力学作斗争.

研究的目的:

• 开发一种支持机器学习的哺乳动物细胞培养的多尺度建模框架.
• 将宏观生物过程动态与微观代谢流量分布联系起来.
• 提供一个案例研究,使用中国汉姆斯特卵巢 (CHO) 细胞生产Trastuzumab.

主要方法:

• 构建了一个集宏动力学和机器学习的宏观混合模型.
• 酶受约束的动态代谢流量分析 (ecDMFA) 用于流量分布计算.
• 引导被用于多尺度模型的不确定性估计.

主要成果:

• 混合模型将宏观建模误差降低到8.0%,比纯机械模型改进了70%.
• 预测的动态流量分布与文献一致,表明了显著的代谢转变.
• 多尺度模型显示不确定性很低,确保了预测可靠性.

结论:

• 开发的机器学习支持的多尺度建模框架为复杂的生物过程提供了更深入的见解.
• 这种方法显著提高了生物制药生产建模的准确性和可靠性.
• 该框架有可能加速生物制药行业数字双胞胎的发展.