非马科夫动态模型识别非规范的KRAS-VHL遇到复杂的构造,用于新的PROTAC设计

科学领域:

• 生物化学和结构生物学
• 计算化学和药物设计
• 瘤学和分子治疗学

背景情况:

• 向蛋白质降解 (TPD) 是一个有前途的治疗策略,蛋白质溶解向金马体 (PROTACs) 显示出显著的临床潜力.
• PROTACs的功能是通过劫持细胞的无素-蛋白酶系统来降解特定的感兴趣蛋白 (POI).
• 设计有效的PROTAC需要优化链接器,以稳定POI和E3结合酶之间的三元复合体.

研究的目的:

• 开发基于物理学的计算协议,用于预测E3链酶和POI之间的非正规和转移性蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 接口.
• 帮助合理设计稳定三元复合体并增强向蛋白质降解的PROTACs的链接器.
• 探索瘤基因同类物和希佩尔-林道E3结合酶之间的固有PPI.

主要方法:

• 利用基于集成通用主方程 (IGME) 方法的非马科夫动态模型.
• 进行了全原子分子动力学模拟 (∼1.5 ms) 的无链接器碰撞复合体.
• 系统地探索和识别了代表不同PPI接口的超稳定状态.

主要成果:

• 计算协议预测了六个不同的元稳定状态,具有独特的PPI接口.
• 根据热力学/动力学稳定性和可用于链接器设计的可访问性,选择了三个有前途的元稳定状态.
• 一个预测的PPI接口与一个有效的PROTAC中最近确定的共晶结构密切匹配.

结论:

• 开发的基于物理学的协议可以预测转移稳定的POI-E3酶接口,这对PROTAC设计至关重要.
• 这种方法促进了连接器的合理设计,以稳定三元复合体并提高降解效率.
• 该协议具有促进开发基于PROTAC的新型治疗方法的巨大潜力.