历史上不一致的艾姆斯测试阴性/动物致癌性阳性N-氨胺的分辨率使用敏感的,与经合组织协调的设计

科学领域:

• 制药杂质分析 制药杂质分析
• 毒理学和风险评估
• 基因毒性测试是指基因毒性测试.

背景情况:

• 艾姆斯试验对于评估制药杂质的突变性至关重要.
• 历史上的阿梅斯测试结果对N-尼托胺 (NAs) 有时错误预测动物致癌性.
• 监管机构要求NA风险评估不仅仅是负面的艾姆斯测试.

研究的目的:

• 重新评估七个NA,这些NA历史上是艾梅斯阴性但致癌物质阳性.
• 为了确认与经合组织一致的Ames测试用于检测NA突变致病性的灵敏度.
• 为NA Ames测试确定一个合适的阳性对照.

主要方法:

• 使用了先前优化的经合组织协调的艾姆斯测试设计.
• 评估了七个已知具有不一致历史数据的特定NA.
• 评估了1-cyclopentyl-4-nitrosopiperazine作为一种潜在的阳性对照.

主要成果:

• 在经过优化的艾姆斯测试中,所有七种历史上不一致的NA都对突变性呈阳性.
• 与经合组织一致的Ames测试显示了检测NA突变致病性的高灵敏度.
• 1-cyclopentyl-4-nitrosopiperazine显示出作为积极对照的潜力.

结论:

• 优化的经合组织一致的艾姆斯试验可靠地检测NAs的突变性.
• 以前被认为是Ames阴性假阴性的NA现在正确地被确定为致变性.
• 这加强了艾姆斯试验在ICH M7药品安全框架中的关键作用.