一种新的小分子选试验,使用正常人体冠状细胞对骨关节炎药物发现的新奇小分子选试验
Philip R Coryell1, Paul B Hardy2, Susan Chubinskaya3
1Thurston Arthritis Research Center, School of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, United States of America.
PloS one
|November 1, 2024
概括
一个新的高通量查平台有效地识别了抑制矩阵金属蛋白酶 (MMP) 和介质蛋白-6 (IL-6) 生产的化合物,为骨关节炎药物发现提供了有前途的方法.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 生物技术是生物技术.
背景情况:
- 骨关节炎 (OA) 是一种普遍存在的退行性关节疾病,其特征是软骨退化和炎症.
- 矩阵金属蛋白酶 (MMPs),特别是MMP-13,以及像IL-6这样的炎症性细胞因子,在OA的发病过程中起着至关重要的作用.
- 目前的治疗方法没有解决OA的基础组织损失.
研究的目的:
- 开发和验证用于骨关节炎 (OA) 药物发现的高通量查 (HTS) 平台.
- 为了识别抑制纤维肌菌素片段 (FN-f) 诱导的MMP-13生产的小分子.
- 评估已识别的化合物是否也抑制了OA软骨细胞和突纤维细胞中的催化信号传递.
主要方法:
- 一个基于细胞的HTS平台是使用正常人体红细胞被FN-f刺激而建立的.
- 一个光MMP-13响应式探头被用作化合物查的读数.
- 对1344个小分子进行了两次试点选,随后使用免疫血栓和OA衍生细胞进行了二次验证.
主要成果:
- 该HTS平台成功地确定了五种"打击"化合物,这些化合物具有强大的FN-f诱导的MMP-13生产抑制和低细胞毒性.
- 验证的成功包括CDK1,PKC,MEK1/2,DYRK3和CSF-1R的抑制剂.
- 选择的化合物证明抑制了体细胞中MMP-13的产生和突纤维细胞中IL-6的产生.
结论:
- 开发的HTS试验有效地发现了疾病修饰性关节炎药物.
- 这些已识别的化合物显示出向OA中关键的代谢途径的潜力.
- 这个平台有助于识别骨关节炎的新疗法.
