在FoxO1缺乏单细胞骨髓衍生的抑制细胞加剧B细胞功能障碍在全身性狼红斑疹

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学
• 自身免疫性疾病的发病因子

背景情况:

• 骨髓系衍生抑制细胞 (MDSCs) 通过支持血细胞存活来促进系统性红斑狼 (SLE) 病原发生.
• 在单细胞MDSCs (M-MDSCs) 中的FoxO1表达与SLE疾病活动指数 (SDAI) 成绩相反相关.
• 在严重的SLE中,M-MDSC特有的FoxO1缺乏可能会加剧异常的B细胞功能.

研究的目的:

• 调查M-MDSC特异性FoxO1缺陷在侵袭性SLE中的作用.
• 阐明FoxO1调节SLE中M-MDSC和B细胞功能的分子机制.
• 评估向SLE中FoxO1通路的治疗潜力.

主要方法:

• 对临床队列和GEO数据集的分析,以将FoxO1表达和M-MDSC与SLE相关联.
• 产生肌肉性FoxO1缺乏的小鼠 (mFoxO1-/-) 来模拟狼.
• 整合ChIP测序,转录学和m6A测序以确定调节途径.
• 在体外B细胞共同培养,药理抑制 (capmatinib) 和采用转移m6A调节的MDSCs.

主要成果:

• 患有骨髓 FoxO1 缺乏症的小鼠表现出恶化的 B 细胞功能障碍,反映了 SLE.
• FoxO1 直接抑制 Met 转录;其缺乏 M-MDSCs 激活 Met/COX2/前列腺素 E2 途径,促进 B 细胞过活化.
• 甲基抗剂卡普马丁尼布改善了狼恶化.
• 在M-MDSC中,ALKBH5介导的FoxO1mRNA的m6A修饰与狼进展正相关,这一发现在SLE患者中得到了验证.

结论:

• 在M-MDSCs中的ALKBH5/FoxO1/Met轴对SLE中的B细胞功能进行了关键调节.
• 针对这一轴,特别是通过抑制FoxO1或其上游调节器,为SLE提供了一个有希望的治疗途径.
• 抑制M-MDSC介导的B细胞激活为SLE管理提供了一种新的策略.