ACE2通过抑制巨细胞诱导的免疫抑制和血管生成来提高对PD-L1阻塞的敏感性
Peiyi Xie1, Lei Guo1, Qiang Yu1
1Department of Liver Surgery and Transplantation, Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital, Fudan University, Key Laboratory of Carcinogenesis and Cancer Invasion, Ministry of Education, Shanghai, P.R. China.
ангиотензин转化酶2 (ACE2) 缺乏促进肝细胞癌 (HCC) 通过增加免疫抑制性M2巨细胞通过增加抗PD-L1免疫治疗的耐药性. 恢复ACE2功能可能会改善HCC治疗结果.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 抗PD-L1免疫疗法是对不可切除的肝细胞癌 (HCC) 的一线治疗方法.
- 客观反应率仍低于40%,因此需要对抗性机制和预测生物标志物的研究.
- 了解对免疫检查点抑制剂的免疫耐受性对于提高HCC治疗疗效至关重要.
研究的目的:
- 研究氨酸- ангиотензин系统,特别是氨酸转化酶2 (ACE2) 在HCC对抗PD-L1治疗的反应中的作用.
- 确定ACE2影响瘤免疫微环境和HCC中抗PD-L1耐药性的机制.
- 探索ACE2作为潜在的治疗标和HCC免疫治疗的预测生物标记物.
主要方法:
- 来自接受抗PD-L1治疗的患者的HCC样本的下一代测序.
- 对响应者与非响应者的氨酸-血管酶系统激活和ACE2表达的分析.
- 在小鼠正型HCC模型中,利用飞行时间的质量细胞测量来评估免疫细胞表型和信号通路.
- 研究ACE2/angiotensin-(1-7) /Mas受体轴及其下游对化学激素和细胞激素表达的影响.
主要成果:
- 对抗PD-L1治疗没有反应的患者表现出较高的氨酸- ангиотензин系统激活率和显著下调的ACE2表达.
- 在HCC中,ACE2缺乏与M2型瘤相关的巨细胞,CCR5+PD-L1+免疫抑制表型和高VEGFα表达的增加有关.
- 通过ACE2/angiotensin-(1-7) /Mas受体轴,ACE2抑制了瘤内在化学因子 (C-C动机) 配体5表达,减少了NF-κB和JAK-STAT3信号传递.
- 降低的化学基因水平导致巨细胞中PD-L1和VEGFα表达的降低,抑制透和M2极化.
- 使用马拉维罗克对CCR5的药理向增强了HCC模型中抗PD-L1治疗的疗效.
结论:
- ACE2激活通过抑制M2类巨细胞极化来抵消HCC中的免疫抑制性瘤微环境.
- 降低ACE2的调节是HCC中抗PD-L1免疫疗法耐药性的机制.
- ACE2轴代表了一个有前途的治疗标和预测生物标志物,以提高肝细胞癌的免疫治疗疗效.
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