通过巨分子拥挤和错误折叠的蛋白质直接激活HSF1
Oliver Simoncik1,2, Vlastimil Tichy1, Michal Durech1
1Research Centre for Applied Molecular Oncology (RECAMO), Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno, Czech Republic.
热冲击因子蛋白1 (HSF1) 作为分子拥挤传感器,三元化启动细胞保护反应. 这种激活增强了伴侣活动以恢复平衡,即使与Hsp70和Hsp90.0结合.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 分子生物学分子生物学
- 应激反应机制 应激反应机制
背景情况:
- 应激反应对细胞存活至关重要,在癌症中经常有失调.
- 热冲击因子蛋白1 (HSF1) 是压力反应通路中的关键转录因子,在癌症中活性较高.
- 激活HSF1的精确机制,特别是对蛋白质毒性压力的反应,尚未完全理解.
研究的目的:
- 研究HSF1作为蛋白质毒性压力的传感器的作用.
- 阐明HSF1激活和三元化的机制.
- 了解HSF1和分子伴侣 (Hsp70,Hsp90) 在调节细胞蛋白质稳定中的相互作用.
主要方法:
- 使用纯化的HSF1进行体外研究,以评估其结构稳定性和三元化.
- 涉及基于蛋白质的拥挤体的实验,以模仿细胞拥挤条件.
- 以细胞为基础的测试用于在各种蛋白质毒性应激条件下检查HSF1的三元化和激活,包括热应激和蛋白质合成抑制.
- 在存在Hsp70和Hsp90.0的情况下分析HSF1激活.
主要成果:
- 纯化HSF1存在于体外作为一个稳定的单体,独立于陪伴者.
- 蛋白质拥挤和诱导蛋白质错折的条件直接触发HSF1三元化和DNA结合.
- 蛋白质合成抑制通过减少变质蛋白质来防止HSF1的激活.
- 即使在与Hsp70和Hsp90结合时,HSF1在蛋白质毒性压力下仍然被激活,这表明间接的负反调节.
结论:
- HSF1的功能是分子拥挤传感器,通过三元化来应对蛋白质毒性压力.
- HSF1激活启动保护性反应,增强伴侣活动以恢复细胞平衡.
- 在HSF1和陪伴者之间的负反循环是由陪伴者依赖的蛋白质稳定性恢复调节的,而不是直接的相互作用.
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