从多组件组合库中发现CRBN依赖WEE1分子降解剂
Hlib Razumkov1,2, Zixuan Jiang1,2, Kheewoong Baek3,4
1Department of Chemistry, Stanford School of Humanities and Sciences, Stanford University, Stanford, California 94305, United States.
Journal of the American Chemical Society
|November 5, 2024
概括
研究人员开发了一种对谷胺分子的模块化合成方法,确定了素激酶1α (CK1α) 和微型蛋白激酶1 (WEE1) 的新降解剂. 这种方法使选择性蛋白质降解剂能够用于治疗.
科学领域:
- 医学化学
- 化学生物学
- 药物发现
背景情况:
- 促进蛋白与蛋白相互作用的小分子具有治疗潜力.
- 分子是紧的,类似药物的分子,可以诱导目标降解而不需要现有的配体.
- 虽然cereblon (CRBN) 分子粘合剂已被批准用于某些白血病,但设计新的单价降解剂是困难的.
研究的目的:
- 开发一个模块化合成策略,用于含有谷胺的分子.
- 识别针对CK1α和WEE1等激酶的新型分子接剂.
- 为潜在的治疗应用产生选择性单价WEE1降解剂.
主要方法:
- 使用多组分反应进行基于胺的分子的模块化合成.
- 选合成库以识别针对CK1α和WEE1的化合物.
- 使用药物化学优化来开发选择性单价WEE1降解剂.
- 确定了与CRBN-DDB1和WEE1复合的WEE1降解器的结构.
主要成果:
- 已经成功合成了一系列含有胺的分子.
- 确定了针对CK1α和WEE1的HRZ-1衍生物.
- 开发了具有化学探针潜力的选择性单价WEE1降解剂.
- 对WEE1降解的蛋白质-蛋白质接口获得结构洞察力.
结论:
- 模块化合成路径与结构分析相结合,有助于发现选择性分子降解剂.
- 这种方法扩大了CRBN可降解蛋白的范围.
- 已发现的选择性WEE1降解剂是未来治疗开发的基础.


