在瘤和血管内皮细胞中降解VEGF165的混合体工程 PROTACs 的开发
Ziting Feng1, Duoli Xie2, Fang Qiu2
1Department of Systems Biology, School of Life Sciences, Southern University of Science and Technology, Shenzhen, 518055, China.
European journal of medicinal chemistry
|November 6, 2024
概括
研究人员通过结合体来向和降解VEGF165在瘤和血管内皮细胞中开发了新的PROTAC. 这种方法可以抑制瘤生长和血管生成,而不会损害正常组织.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 瘤生长和血管生成密切相关,VEGF165在支持瘤细胞和血管内皮细胞方面发挥着至关重要的作用.
- 目前针对VEGF165的治疗策略是有希望的,但缺乏针对两种细胞类型的双重向.
- 向蛋白解酶的仿真体 (PROTACs) 为向蛋白质降解提供了一种新的机制.
研究的目的:
- 设计和合成能够在瘤和血管内皮细胞中降解VEGF165的新型混合细胞APTAMER工程PROTAC.
- 评估这些PROTACs在抑制瘤生长和血管生成方面的疗效.
- 评估开发的PROTACs在正常组织中的安全性.
主要方法:
- 结合AS1411合体 (向核素) 与V7t1合体 (向VEGF165) 形成混合合体.
- 使用AS1411来招募E3结合酶MDM2用于针对VEGF165.5.的基化和蛋白质体降解.
- 评估PROTAC选择性,VEGF165降解,瘤生长抑制,以及体外和体外模型中的抗血管原效应.
主要成果:
- 杂交的阿普坦-PROTACs对瘤和血管内皮细胞都表现出高度的选择性.
- 观察到VEGF165的成功 ubiquitination 和保护体降解.
- 实现了显著的瘤细胞增殖和血管生成的抑制.
- 在正常组织中没有报告可观察到的毒性.
结论:
- 混合型阿普坦体工程的PROTACs在瘤和血管内皮细胞中有效降解VEGF165,破坏瘤-血管生成轴.
- 这种新的治疗策略显示了有效治疗癌症的潜力,并提高了安全性.
- 开发的PROTACs为瘤和内皮细胞中调节VEGF165提供了一个有前途的新途径.
