乙氨基作为参考肝毒素在体外肝脏模型评估中的局限性
Lucia A Livoti1, Rowena Sison-Young1, Dennis Reddyhoff2
1Department of Pharmacology & Therapeutics, Institute of Systems, Molecular & Integrative Biology, University of Liverpool, Liverpool, L69 3GE, United Kingdom.
概括
在体外肝脏模型中,乙氨基不是可靠的肝毒素,因为它的毒性机制与临床环境不同. 这项研究建议替代参考肝毒素用于准确的药物诱导肝损伤评估.
科学领域:
- 肝毒性和体外肝脏模型.
- 药物诱导性肝损伤 (DILI) 机制
- 发现肝脏健康的生物标志物
背景情况:
- 乙氨基是体外肝脏模型的标准参考肝毒素.
- 临床乙氨基肝毒性发生在~1mM,但体外模型需要~10mM进行类似的细胞死亡.
- 乙氨基肝毒性的体内机制涉及N-乙-p-基诺胺胺 (NAPQI) 的形成.
研究的目的:
- 研究在培养肝细胞中对乙氨基毒性的机制.
- 评估乙氨基作为基准肝毒素在体外肝脏模型中的适用性.
- 为DILI研究推适当的参考肝毒素.
主要方法:
- 利用培养的人类,小鼠和老鼠肝细胞.
- 在不同度下服用乙氨基.
- 采用1-aminobenzotriazole,一个细胞染色体P450抑制剂,以探测毒性途径.
主要成果:
- 在培养肝细胞中,乙氨基诱导的毒性独立于NAPQI形成.
- 这种机制与乙氨基肝毒性的体内设置有显著差异.
- 在体外需要高度的乙氨基,才能诱导细胞死亡.
结论:
- 乙氨基的不同毒性机制限制了其作为体外肝脏模型的参考肝毒素的有用性.
- 当前的体外模型可能无法准确反映临床药物诱导的肝损伤.
- 仔细选择参考肝毒素对于验证体外肝脏平台至关重要.


