通过转移机器学习QSAR建模识别的IL-1R1/IL-1β相互作用的小分子抑制剂
Rameez Hassan Pirzada1, Farzana Yasmeen1, Muhammad Haseeb2
1Department of Molecular Science and Technology, Ajou University, Suwon 16499, Republic of Korea.
International journal of biological macromolecules
|November 8, 2024
概括
研究人员发现了一种新型小分子,IRI-1,它抑制了互白素-1受体I (IL-1R1) 和其在炎症性疾病中的过度活化. 这一发现为IL-1β信号驱动的疾病提供了潜在的新治疗途径.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 计算化学的计算化学
- 免疫学 免疫学 免疫学
背景情况:
- 人类互白素-1受体I (IL-1R1) 在炎症反应中起着至关重要的作用,其过度活化与各种疾病有关.
- 目前存在基于抗体的疗法,但需要口服可用的小分子抑制剂,以IL-1R1途径为目标.
研究的目的:
- 确定针对人类IL-1R1和IL-1β之间的相互作用的新型小分子抑制剂.
- 开发强大的定量结构-活动关系 (QSAR) 模型,使用多任务转移学习来预测抑制活性.
主要方法:
- 采用多任务转移学习方法进行QSAR建模,利用相关蛋白质的生物活性数据.
- 集成机器学习预测与分子对接和模拟技术.
- 验证了化合物的疗效和作用机制,使用基于细胞的测试 (THP-1,Saos-2) 和西方斑点分析.
主要成果:
- 鉴定了介素-1受体抑制剂-1 (IRI-1) 作为具有微分子活性的人类IL-1R1的强有力的小分子抑制剂.
- IRI-1 证明了关键信号蛋白的IL-1β介导酸化的抑制,包括IL-1R1,JNK,IRAK-4 和 ERK.
- 分子动力学模拟证实了IRI-1/IL-1R1复合物的稳定性.
结论:
- 多任务转移学习对于具有有限的特定生物活性数据的蛋白质QSAR模型的开发是有效的,例如hIL-1β/IL-1R1.
- IRI-1 是一种有前途的化合物,可用于开发用于炎症的口服治疗药物.
- 这项研究验证了针对细胞因子受体的药物发现的计算方法.
