设计,合成和评估多キシ里丁衍生物作为对酸还原酶有反应性的抗癌产药

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 在瘤学瘤学.
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 抗代谢化学疗法药物,如5-fluorouracil (5-FU),对于癌症治疗至关重要,但由于它们对正常快速分裂细胞的影响,导致严重的副作用.
• 多キシ氨酸 (5'-脱氧-5-氨酸 [5'-DFUR]) 是5-FU的前药物,由胺酸酶 (TP) 激活,但其有效性因TP在瘤和正常组织中的存在而受到限制.
• 瘤组织经常表现出低氧微环境,含有高水平的酸还原酶 (NTR),是选择性药物激活的潜在目标.

研究的目的:

• 在低氧瘤环境中选择性激活的新型5'-DFUR衍生物的设计和合成.
• 评估这些新衍生物的稳定性,药物释放动力学,体外细胞毒性和体外抗瘤活性.
• 与现有疗法相比,确定具有增强瘤向性和降低全身毒性的有前途的候选药物.

主要方法:

• 新型5'-DFUR衍生物的合成,其中包含含的部分.
• 在体外评估化合物在各种条件 (pH,血) 中的稳定性和由还原酶介导的释放.
• 对癌细胞系的体外细胞毒性评估 (MCF-7,HT29).
• 在体内研究,以评估相关模型中的抗瘤疗效和毒性.

主要成果:

• 含有酸碎片的化合物2c表现出稳定性和迅速减少NTR的存在.
• 实验室研究表明,2c化合物对癌症细胞系具有很好的选择性.
• 在体内实验显示,2c化合物实现了与5'-DFUR可比的抗瘤作用,并显著减少了有毒副作用.

结论:

• 设计的5'-DFUR衍生物在瘤微环境中被TP和NTR激活,为向癌症治疗提供了一种策略.
• 化合物2c是一种有前途的抗瘤前药物候选物,因为它具有瘤选择性激活,强效和有利的安全性.
• 这种方法有可能开发出更有效,更安全的化疗剂来治疗癌症.