基于细胞的测定检测小分子恢复let-7miRNAs水平
Sirinapa Szewczyk1, Brian Buckley2, Mikhail Chernov2
1Department of Molecular and Cellular Biology, Roswell Park Comprehensive Cancer Center Buffalo, NY 14263, USA.
American journal of cancer research
|November 18, 2024
概括
研究人员开发了一种新的基于细胞的测试方法,以发现可以提高let-7miRNA水平的药物. 这种分析确定了抑制神经母细胞瘤中瘤性MYCN的化合物,为癌症药物查提供了新的途径.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 通过LIN28介导的let-7miRNA生物发生抑制可以导致对MYCN等瘤点的上调调节,促进瘤进展和耐药性.
- 确定恢复let-7miRNA功能的治疗策略对于癌症治疗至关重要.
研究的目的:
- 开发和验证一种基于细胞的试验,用于选增强成熟let-7miRNA水平的小分子.
- 识别可以抑制LIN28B功能或恢复let-7miRNA生物发生的新型化合物.
- 在癌症模型中评估已识别的化合物的治疗潜力.
主要方法:
- 开发一个记者系统,其中GFP表达通过通过tTR-KRAB抑制器通过处理的let-7miRNAs进行调节.
- 使用开发的基于细胞的检测方法,对大约4000个小分子进行高通量选.
- 验证已识别的化合物,包括肯帕隆和BIO,其提高let-7miRNA水平并抑制神经母细胞瘤细胞系中的MYCN蛋白的能力.
主要成果:
- 鉴定了十多种能够增加成熟let-7miRNA水平的小分子.
- 肯帕隆和BIO在增加let-7miRNA水平方面表现出有效性.
- 随后在用Kenpaullone和BIO.IO治疗的神经母细胞细胞中观察到MYCN蛋白的抑制.
结论:
- 开发的基于细胞的测定方法是针对LIN28-let-7轴的抗癌药物候选人的高通量查的宝贵工具.
- 已识别的化合物,肯帕隆和BIO,显示出潜在的治疗药物用于由let-7放松调节驱动的癌症.
- 这种分析也可以用于选shRNA和CRISPR库,以在LIN28-let-7通路内发现新的治疗点.
