在BRAF结直肠癌中,LSD1抑制减弱了向治疗诱导的血统可塑性

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 癌症研究 癌症研究

背景情况:

• 在转移性结直肠癌 (CRC) 中激活BRAF突变与预后不佳和对化疗反应有限有关.
• BRAF和EGFR抑制剂是耐火性转移性BRAF突变CRC的标准,但反应通常是暂时的.
• 血统可塑性,特别是神经内分泌癌症,是向癌症治疗中的新兴抵抗机制.

研究的目的:

• 调查血统可塑性在BRAF突变CRC对BRAF和EGFR抑制剂耐药性的作用.
• 探索氨酸脱甲基酶LSD1的向潜力,以克服这种抵抗机制.

主要方法:

• 使用了几种BRAF突变CRC模型来评估BRAF和EGFR联合抑制对细胞系的影响.
• 分析了来自BRAF突变CRC的患者样本,这些患者接受了针对性治疗,以丰富肠内分泌细胞 (EEC) 和其他分泌细胞类型.
• 研究了临床相关的LSD1抑制剂对向治疗诱导的EEC丰富的作用及其涉及LSD1,CoREST2和STAT3.3的分子机制.

主要成果:

• 结合BRAF和EGFR抑制导致了BRAF突变CRC模型中的EECs的丰富.
• 在针对性治疗后的一组BRAF突变CRC患者中,EEC和其他分泌细胞类型被发现是丰富的.
• 通过破坏LSD1,CoREST2和STAT3相互作用,LSD1抑制减弱了向治疗诱导的EEC丰富.

结论:

• BRAF加EGFR抑制诱导BRAF突变CRC的血统可塑性,代表了一个新的抗性范式.
• 抑制LSD1有效地阻断了这种向治疗诱导的血统可塑性.
• 向LSD1有可能改善BRAF突变CRC患者接受BRAF和EGFR抑制剂的治疗反应.